Παρά το γεγονός ότι το συγκρότημα απέκτησε φανς, οι εσωτερικές τριβές και η κατανάλωση αλκοόλ και ναρκωτικών οδήγησαν στη τυπική διάλυσή του το 2000, με τον Lanegan να συνεχίζει τη σόλο καριέρα που είχε αρχίσει με το «Winding Sheet» και το «Whiskey for the Holy Ghost» στη δεκατία του 1990 (στο πρώτο είχε συνεργαστεί και με μέλη των Nirvana, ενώ ο Kurt Cobain τον είχε ονομάσει ως τον αγαπημένο του μουσικό).

Ο Lanegan κυκλοφόρησε συνολικά 12 προσωπικούς δίσκους, ενώ είχε σχετικά σταθερές συνεργασίες με τους Twilight Singers/Gutter Twins του φίλου του, Greg Dulli των Afghan Whigs, τους Queens of the Stone Age (ο «εγκέφαλός» τους, Josh Homme, έπαιξε κιθάρα για τους Screaming Trees).

Παράλληλα, συνεργάστηκε με την Isobel Campbel των Belle & Sebastian και είχε περιστασιακές συνεργασίες με ονόματα όπως οι by Melissa Auf der Maur, Martina Topley-Bird, Creature with the Atom Brain, Moby, Bomb the Bass, Soulsavers, Tinariwen, Manic Street Preachers και Unkle.

Εκτός από τη διαρκή μάχη του με το αλκοόλ και τα ναρκωτικά (το 1992 το χέρι του μολύνθηκε τόσο άσχημα από τη χρήση ηρωίνης που οι γιατροί εξέτασαν το ενδεχόμενο ακρωτηριασμού...), το 2021 προσβλήθηκε από κορωνοϊό και κινδύνευσε να πεθάνει, ενώ και η ανάρρωσή του ήταν δύσκολη.

Μουσικά ο Lanegan κάλυψε ένα τεράστιο φάσμα, από το hard rock και την ψυχεδέλεια, ως τα blues, την gothic americana, την electronica και το κλασσικό ρόκ. Η βαριά, βραχνή φωνή του και η ιδιαίτερη εκφορά του τον έκαναν έναν από τους μεγαλύτερους σύγχρονους τραγουδιστές, ενώ η σκηνική του παρουσία (ακίνητος, ντυμένος στα σκούρα, καπνίζοντας ασταμάτητα...) ήταν σήμα κατατεθέν για τον ίδιο και τους πολλούς φανς του.